01.

峰回路转，免疫细胞疗法让王女士重获新生

家住湖南衡阳49岁的王女士不幸患上了乳腺癌。由于发现时肿块大，病情太晚，她不但要把右侧乳房切除，为了预防复发，还要接受6个月的化疗。

由于化疗在杀死癌细胞的同时，对正常人体的打击也很大。痛苦的完成三个月后，王女士已经被折磨得不成人形了。

于是，王女士选择放弃继续治疗。但没过多久，肿瘤转移到肝脏上，直径约为8cm大小。肿瘤引发的巨大疼痛不间断的折磨着王女士，让她生不如死。

安东建主任认为继续化疗只会加重王女士的身体负担，对肿瘤的遏制效果很差，所以治疗必须转换思路，而免疫细胞疗法可能会使病情峰回路转。

治疗后的第二天，王女士就感受到了不一样的改变。

安东建医生也表示，王女士肝脏上的转移性肿瘤也在进一步的缩小。

除了这些能感知的变化之外，王女士的身体内部还发生着看不见的巨变。一方面，身体残余的耐药肿瘤细胞被杀死，同时身体的免疫力也在不断的提高。

出院回家，四里八乡的人都来看望王女士，大家都不相信王女士能活着回来，不仅如此。连续4个月的CT结果对比分析，肝转移瘤从8公分缩小到2.5公分，肿瘤标记物指标回归正常。这些都说明肿瘤正在被免疫细胞一点点消灭。王女士终于回归了正常的生活。

02.

这种能救命的免疫细胞疗法究竟是什么？

在说免疫细胞疗法之前，首先要给大家介绍一下免疫细胞。

人体是由数以亿计的各类细胞组成，其中免疫细胞就像士兵一样守卫着人体的健康。免疫细胞的种类丰富，例如T细胞、NK细胞、DC细胞、巨噬细胞等等，每个免疫细胞都肩负绞杀外敌保护身体免受侵害的责任。

免疫细胞治疗肿瘤，通俗的来讲就是借助病人的免疫细胞来给自己治疗肿瘤，这是一种全新的肿瘤治疗模式。

细胞治疗的优势之一，就是对病人的身体损伤小，这对王女士来说是至关重要的一点。

其实，上文的王女士只是免疫疗法的受益者之一，在近三年的临床工作中，安东建主任利用细胞治疗手段已经成功治疗了黑色素瘤、肾癌、肺癌等数百例肿瘤病人。

随着科学的不断发展，基于T细胞以及NK细胞的免疫疗法正在帮助患者恢复健康，走向正常的生活，而国内外关于免疫疗法救治患者的案例也很多。

2012年4月一位叫埃米莉-怀特海德(Emily Whitehead)在5岁时被诊断出患上急性淋巴细胞白血病（ALL）这种可怕的癌症，她在第一轮化疗时便受到感染，双腿几乎不保。无计可施的埃米莉父母，在她6岁时接受了CAR-T免疫细胞疗法，是首位接受CAR-T细胞疗法的儿童患者。

经历了噩梦般的连续高烧后，埃米莉挣脱了死神的束缚重新醒了过来。此后两年，埃米莉身体健康，可以上学，可以学钢琴，像其他孩子一样体验生命的美好！

通过这件事，委员会全票通过了第一种针对急性淋巴细胞白血病的CAR-T疗法。数月后，FDA又批准了第二种针对非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法。

2015年8月，91岁的美国前总统卡特向媒体公布，自己患了恶性黑素瘤，并已到晚期，病灶最早在肝脏发现，后来又转移到了大脑。

他选择不走寻常路，尝试免疫疗法。仅过了半年之后，卡特的脑部扫描显示，已经没有了黑素瘤的踪迹，癌细胞也已经消失。对于一个高龄的恶性肿瘤患者而言，在已经发生脑转移的情况下，通过短时间的治疗能够取得如此显著的疗效，令人十分惊叹！

03.

成功的关键：提前储存年轻健康的免疫细胞

最近公布的多项临床研究发现，高达30%-50%的癌症患者因为缺乏足够数量和健康程度的自体免疫细胞，从而不能入选CAR-T细胞治疗，或者即使入选了也未能够使用自体的细胞生产出足够数量的CAR-T细胞用于治疗。没有高质量的免疫细胞作为基础，免疫细胞治疗的应用也会成为“无米之炊”。

德国一家科研团队在《肿瘤免疫学》（OncoImmunology）杂志上撰文指出，健康人体在超过40岁后，体内的免疫细胞就开始大幅老化。免疫细胞的质量随着年龄的增长而下降，大约在20岁时达到高峰值，40岁之后迅速衰退，到60岁时不及年轻时的一半。

▲蓝色线为健康人T细胞多样性趋势，从40岁开始下降幅度增大

疾病也会导致人体的免疫细胞衰退加速，例如癌症与人体的免疫系统的衰退有很大的关系。而且，免疫细胞具有改善亚健康、抗衰老、抗病毒、抗感染以及抗肿瘤等作用。

也正因为如此，全球越来越多的成年人选择在年轻健康的时候存储免疫细胞，以备将来之需。

2020年7月6日，国家药监局重磅发布《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，该项目通过发布一系列技术指南，建设和完善细胞和基因治疗产品的技术评价体系，以期为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。

未来，随着科学的不断发展，免疫细胞疗法将造福更多癌症中晚期患者和亚健康人群，而趁健康时存储下免疫细胞，待将来需要免疫细胞应用时提供健康时的免疫细胞种子，甚至会成为挽救生命的“救命药”。今天的细胞永远比明天的年轻，您储存了吗？

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近来人们习惯按照我们的功能来分，具体如下：

（一）固有免疫

固有免疫细胞包括肥大细胞、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞、DC细胞。免疫细胞在体内的分布与分工具有重要的战略意义。

肥大细胞是守卫机体门户的“哨兵”细胞，主要分布在皮肤、粘膜下组织和血管壁周围等微生物进入机体所必经的通道。它们识别微生物所特有的各种危险信号，之后释放胞质颗粒中的炎症因子，召集各种免疫细胞至被侵组织部位，启动炎症过程。

巨噬细胞是分布于全身各种组织之中的“常驻边防部队”，它们具有较强吞噬与杀伤能力是微生物穿过体表后的第一道主要防线。占外周血白细胞总数2/3（60-70%）的中性粒细胞是不停地随血液循环巡逻机体的“野战”部队，能够在趋化介质（生化物质）的趋化下穿出血管壁、迅速抵达发生感染的组织部位，执行吞噬与消化微生物或其他微生物的功能。中性粒细胞的寿命仅有几天，因此又被称作免疫系统的“敢死队”。

巨噬细胞与中性粒细胞统称为吞噬细胞。

自然杀伤细胞（NK细胞）是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。自然杀伤细胞不具有典型T 、B 淋巴细胞表面标志和特征的淋巴细胞。来源于骨髓淋巴样干细胞，在骨髓内发育成熟。主要存在于血液和淋巴组织，该细胞胞浆中有嗜天青颗粒，故称大颗粒淋巴细胞。

直接追杀癌细胞的卫士–NK细胞

（二）适应性免疫

随着动物由低等向高等的进化，动物体内的免疫系统也由简单变得愈加复杂和有效，到了脊椎动物出现了具有高度记忆性和记忆功能的适应性免疫系统。这里的“适应性”是指免疫系统在接受了生存环境中的微生物或者其他外来物质的刺激之后，使其本身的状态发生了变化，获得了针对该种微生物或者抗原的免疫力，能够更为有效地完成防御的使命。

实际上适应性免疫系统是在固有免疫系统的基础上的一次飞跃，它使免疫系统增加了“现代化”的成分和功能。其主要特点之一是其能够区分不同微生物或者抗原之间的细微差异，似乎与现代战争的“精确打击”有点相似。因此又被称作特异性免疫系统。

T淋巴细胞和B淋巴细胞是免疫系统的“现代化”军队。人体内的淋巴细胞的总数与脑细胞或者肝细胞的数量相当。它们以淋巴结为驻扎“营地”，在血液与淋巴系统之间不断循环。

T细胞和B细胞通过各自表达的T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）识别抗原，适应性免疫应答（反应）。可以分为细胞免疫应答和体液免疫应答。

协同作战部队：辅助性T细胞

B细胞通过BCR识别抗原后被活化，开始增殖并进一步分化为浆细胞。浆细胞的主要功能是合成并分泌抗体，又被称为免疫球蛋白。B细胞所分泌的抗体分子与BCR具有同样的抗原特异性。“Y”型抗体分子的顶端（Fab段）是其抗原识别部位。抗体分子与微生物结合之后，可发挥三个方面的作用：

阻止微生物继续感染其他细胞；

激活补体直接杀伤微生物；

通过抗体分子Fc段与吞噬细胞结合，使复合物被捕捉和清除。

T淋巴细胞分为CD4和CD8两大类。前者为辅助性T细胞，是免疫应答的“指挥官”，主要通过膜表面的分子和所分泌的细胞因子与其它细胞交换信息，发号施令。CD8T细胞为杀伤T细胞，能够直接杀伤被微生物感染的宿主细胞，清除病原体在体内的“加工厂”和“避风港”。

补体是人体万里长城的重要成员之一，并不是一个单独的成分，而是由许多蛋白质组成的一个复杂系统。又叫做补体系统，因其英文为Complement；所以取其第一字母C代表补体。补体本身固有成分按阿拉伯字母序号分别称为C1，C2，C3…C9，还有两种分别称为B因子及D 因子的成分；平常我们在医院看病时，医生开的化验单上写有C3，就意味着要对血中补体第三成分进行检查。在正常情况下，补体的各个成分比较稳定，但一旦被触发（如微生物和抗体结合后）。它们便逐个按顺序象锁链一样环环相扣地行动，来保卫我们的机体。补体除固有成分外，还有一些像我们监察机构一样的调控成分，它们能控制补体行动的强度，不至于行动过分而不分敌我，甚至破坏自身正常的组织，引起疾病。

补体到底“补”什么？从传统的观念上讲，最初人们发现补体的作用主要是协助抗体去杀灭外来的有害微生物，所以很久以前就称之为补体。其实，现代科技发展已经表明，补体远不止对抗体起补充作用，而是积极参与免疫系统的各种活动，是组成人体万里长城不可缺少的重要而复杂的系统。

2

人体的免疫原理

我在人体内，有好多职业。就像一个国家，有“国防军”、“公安局”、“清洁队”一样。有时我当兵，有时值勤，有时我当清洁工。今天我给大家说说我是怎样完成这些职业的。

根据防范的病原体不同分为两种：特异性免疫和非特异性免疫。

特异性免疫只能防止一种细菌或一种病毒感染。比如服用了小儿麻痹糖丸，就只能预防小儿麻痹；注射了乙肝疫苗，就只能预防乙型肝炎。

非特异性免疫则是什么细菌、病毒都能防，比如皮肤什么细菌都阻挡，干扰素什么病毒都“干扰”。

特异性免疫是后天获得的，是人生下来之后，通过服疫苗、打预防针或接触病原微生物患过某种疾病而获得的某种特定的免疫力；非特异性免疫则是先天的，爹妈给的，生来就有。

哺乳动物的免疫系统是固有免疫系统和适应性免疫系统叠加的产物。前者为基础防线，而后者则为特异且具有记忆的特点。两个系统相互协作，互补为机体提供有效的抗感染免疫防护。

机体的雷达：树突状细胞（DC细胞）

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特异性免疫：针对性防范，有的放矢

人类认识特异性免疫是从天花开始的。那是1000多年以前，当时天花肆虐。随着人们与天花的接触，逐渐发现，不但大难不死的天花病人以后不会再得天花，而且有些接触过天花病人的人也不会得天花。这启发了人们，人们开始把天花病人结的痂剥下来，干燥后碾成粉末，吹到没有得过天花的人的鼻子里，希望能预防天花。结果成功了。被吹过天花痂粉的人真的不得天花了。后经数百年的探索，终于诞生了我们后来接种的“牛痘”疫苗，并最终消灭了天花。

人类也从此开始研制各种疫苗，现在已经能够生产许多疫苗，预防多种传染病。像儿童打的白百破三联疫苗就可以预防白喉、百日咳、破伤风，儿童、成人都能注射的乙肝疫苗可以预防乙型肝炎等等。那么，这种特异性免疫是怎样产生的呢？这还得从“根儿”上——骨髓说起。

骨髓属于免疫器官。骨髓内有一种很重要的细胞叫做骨髓造血干细胞，具有多种分化潜能，就像一名18岁应征入伍的新兵一样，既可以被培养成通信兵，也可以被训练成炮兵。干细胞可以根据身体需要变成（医学叫分化）红细胞、白细胞、吞噬细胞等等，其中有一部分会变成淋巴干细胞。

淋巴干细胞又兵分两路：一路原地不动，就在骨髓变成B细胞，然后随血到达脾脏、淋巴结定居；另一路则随血到达胸腺，在胸腺分化成T细胞，也随血到达脾脏、淋巴结，和B细胞一起待命，准备发挥免疫功能。

外界病原微生物（医生叫它们抗原）侵入机体后，如果能够“过五关斩六将”进入血液到达脾脏、淋巴结的话，T、B细胞就该发挥作用了。

首先，T细胞受到这种病原微生物的刺激会进入激活状态，变成医生们说的致敏T细胞。致敏T细胞有两个特点：一是对这种病原微生物有攻击能力，能杀死这种病原微生物；二是对这种病原微生物有识别和记忆功能，下次再见到这种病原微生物时能认识它，并继续攻击它。

B细胞在病原微生物的刺激下会产生一种物质，这种物质能够与该病原微生物结合，使之失去活性，医生管这种物质叫抗体。如果今后这种病原微生物再次侵入机体，致敏T细胞（激活了T细胞）就会冲上前去与它们作斗争，抗体则会与它们结合，使其失去致病能力。由此可见，机体的免疫系统只要见过某种病原微生物一次，就具备了对该病原微生物的免疫力。这也是为什么人只要服用或注射了某种疫苗，或得过这种传染病就能对这种病原体有免疫力的原因。

肿瘤的天敌：细胞毒性T细胞（CTL）

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非特异性免疫：广泛性防范

非特异性免疫功能是由三大防线构成的。

第一道防线：机械阻挡，如前面所说皮肤、黏膜，负责阻挡外界病原微生物进入机体。

第二道防线：吞噬细胞，它们存在于血液和各种组织中，作用是吞噬、消灭进入机体的细菌、病毒等病原微生物。

第三道防线：血液、组织液和各种分泌液中存在着的多种抗微生物物质，比如唾液中的溶菌酶可以溶解进入口腔的细菌，人体细胞受到病毒感染后，可以产生干扰素，干扰素能够杀死病毒。由此可见，非特异性免疫是特异性免疫的基础，特异性免疫和非特异性免疫相辅相成，共同维护人体健康。

以细菌为例，如果某种细菌从呼吸道或消化道进入人体，首先呼吸道或消化道的黏膜进行阻挡；没阻挡住，它进入到血液或组织中，吞噬细胞和它作斗争——吃掉它或破坏它；还没把它消灭掉，它会进入淋巴结、脾脏，在这里T细胞在它的刺激下会变成致敏T细胞，B细胞在它的刺激下会产生抗体，继续与它作斗争。以后如果这种细菌再次入侵，具有识别功能的致敏T细胞会产生得更多，B细胞也会生成更多的抗体，使体内与这种细菌作斗争的力量更加强大。这就是免疫系统为您效力的过程。怎么样，它是不是您须臾不可离的保护神。

5

排异反应和过敏反应

排斥反应：盲目排斥“异己”

您已经知道，作为免疫系统的我，对外来病原微生物具有识别能力。事实上，我不但能识别病原微生物，而且能识别一切外来物，只要不是我的主人的组织细胞，我都认识，而且一概攻击。因为每一个人和每一个人的细胞表面长的样子是不一样的，医生称这种不一样为“抗原不一样”，称这种能力为“自我识别能力”。正是因为有这种“自我识别能力”，才能担当起免疫的三大功能。可是，有时候也会因为具有这种能力而犯错误。

我的行为准则是：凡是自己的都是好的，坚决保护；凡是外来的，都是坏的，一概排斥。问题也就随之而来。举个大家最熟悉的例子，比如我的主人受伤了，伤得很重，需要输血。可不管多么危急，所输的血的血型必须与我主人的血型一样（即抗原一样），否则，我会把输进主人体内的血当“异己”排斥掉，医生称之为“溶血反应”，即输进主人体内的红细胞被溶解。

再如，移植排斥反应。假如主人的某个器官———肾（心脏等，随便什么器官）不行了，而正好有一个好心人愿意把自己的肾献给主人。应该说，这是好事吧，可是不行，因为过不了我这一关。我是不能够让任何“异己”物质进入主人机体的，因为我不会区分好坏。这就麻烦了，尽管人类已经完全解决了器官移植的技术问题，在很多情况下，也能够解决器官供体问题，但就是因为过不了我这一关，致使人类至今不能随心所欲地进行器官移植。不知有多少需要脏器移植的人，因我而绝望。这是我“忠于职守”犯下的第一个错误。

过敏反应：自身免疫性疾病

按理说，我应该能够识别“自己”的物质，对自己的组织细胞不产生免疫反应，可有的时候也会出现错误。有时是我的问题，有时则是主人的问题。比如有时人被链球菌感染，患了扁桃腺炎，半个月后又突然得了肾炎，这就是我在识别功能上出了问题。原来链球菌与人的肾脏细胞有一部分长得相似，我本来是想生产抗链球菌的抗体，因为识别错误而产生了抗自己主人肾细胞的抗体，结果引起了肾炎。有时就是主人的问题了，比如他服用了一些药物，或受到了电离辐射，使他自身的组织细胞发生了变化，与原来长得不一样了。我当然认不清了，还以为是“外来异物”呢。于是生产抗体，加以攻击，结果引起诸多疾病。有的时候，干脆“什么原因也没有”（事实上，可能是目前还没有搞清楚），我会“凭白无故”地产生对自己主人细胞的抗体，引起自身免疫反应，医生称这类疾病为“自身免疫性疾病”。

自身免疫性疾病是一种很麻烦的病，您想呀，谁也没招您，您自己和自己过不去，那有什么招呀！所以，许多医生一提到这种病就头疼。

肿瘤细胞（Cancer cell）

敌友不分：“大水冲了龙王庙”

有的时候，既不是外来抗原，我也没犯什么错误，可还是出了问题。比如有些人在遭到严重的眼外伤后，医生会动员病人摘掉眼球，为的是防止“交感性眼炎”。

交感性眼炎是什么病呢？原来，眼球里面的组织从一出生就包裹着，从来没有进入过血液、淋巴结和脾脏，T细胞、B细胞则从来没有接触过它们，自然也就不认识它们。当眼睛（比如左眼）遇到外伤时，左眼球破裂，左眼里面的组织细胞难免会进入到血液中，我就傻了——“这是什么东西？”“没见过，一定是异物。”于是我开始产生抗眼球组织的抗体。抗体不分左右呀，自然是左右眼一起抗，于是就会发生“左眼伤风右眼跟着感冒”，即医生说的交感性眼炎。最后的结果是右眼也保不住，所以医生只好让您把受伤的左眼去掉，以达到“丢卒保车”的目的。

像眼球这样的情况还有几种，比如甲状腺、男性的睾丸，都因一直处于包裹之中，致使虽然是自家人，我却不认识。就像对待家里的一个亲戚似的，本来是一家人，可因为他一直在外地，我从来没有见过他，一天他突然登门造访，我不认识他，自然把他当外人，持排斥态度，态度自然不好了。

一项对3625名40岁以上健康人群的免疫系统持续11年的研究显示：免疫系统正常的人患癌症的风险机率低于40%。因此，有效的免疫系统对预防癌症很重要。

01. 免疫系统的“指挥官”——树突状细胞

免疫细胞的使命就是清除体内异物，而其中树状细胞是我们身体抵御入侵者的第一道防线。

树突状细胞(dendritic cells，DC）是具有抗原呈递特性的辅助免疫细胞，称为抗原呈递细胞（APC），它们是形成免疫系统的重要部分。

树突状细胞虽然数量极少，约占血液中免疫细胞的0.2%，但其控制免疫反应的能力却不能忽视。

树突状细胞就像身体防御系统的“指挥官”，它具有吞噬和呈现抗原的能力，当树突状细胞识别到外来病原或癌细胞，会开始进行吞噬作用，并且将这些病原或癌细胞分解成小片段，然后将癌细胞或病毒特有的肽段（抗原）呈现在树突状细胞表面（称为抗原呈现），从而训练T细胞认识这些癌细胞，并利用T细胞有效攻击癌细胞。

02. 树突状细胞（DC）刺激免疫系统的优势

• 树突状细胞（DC)是人体内功能最强的专职抗原递呈细胞，DC相当于信使，将抗原信息传递给T细胞，并具有活化T细胞的功能，很少量就可以激发强大的T细胞反应。

• 可致敏辅助T细胞的多种细胞因子，显著刺激初始型T细胞增殖，以激活体内静止状态的初始型T细胞（而巨噬细胞、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞）。

• 帮助重建肿瘤患者对肿瘤细胞的免疫监视功能。机体的免疫系统具有完备的监视功能，但肿瘤细胞对机体的免疫系统有抵抗和抑制作用，使得免疫细胞不能识别和杀伤肿瘤细胞。在DC疫苗培养中用肿瘤抗原诱导DC使其致敏后，可将其抗原信息传递给T细胞，使T细胞重新识别和杀伤肿瘤细胞。

03. 树突状细胞（DC）在癌症治疗的应用

随着对树突状细胞(DC)研究的深入，逐渐发现其参与多种病理生理过程，包括抗感染免疫、自身免疫反应、移植免疫以及抗肿瘤免疫反应等。树突状细胞具有强大的免疫调节功能，因此使用树突状细胞对癌症进行免疫治疗是最新的，利用率最高的治疗方法之一。

树突状细胞治疗法，从人的血液中收集树突状细胞，用肿瘤特异性抗原“武装”它们，引导它们破坏相关的癌细胞，并指挥患者体内的免疫细胞去攻击、清除肿瘤细胞，达到治疗癌症的目的。

已获批的三大树突细胞疫苗

目前世界各地的关于树状细胞疗法的临床试验汇总结果显示对其他治疗无效的再发癌症，单独采用树状细胞疗法观察到约35%的治疗效果(肿瘤消失、缩小、停止变大)。目前已问世的树突细胞疫苗如下：

1. 美国Sipuleucel-T
   适应症：前列腺癌
   上市时间：2010年4月29日
2. 德国LANEX-DC
   适应症：实体肿瘤
   上市时间：已上市
3. 日本WT1肽抗原树突细胞疫苗
   适应症：实体肿瘤
   上市时间：已上市(日本厚生劳动省再生医疗法批准)

04. 免疫细胞治疗法的关键是提前存下健康的种子细胞

提前存下健康的种子细胞，许多患者因为化疗无法取得健康优质的免疫细胞，而导致治疗成效受限。因此在身体健康或进行化疗前时将免疫细胞储存起来，能够为治疗肿瘤提供健康优质的免疫细胞。

现今肿瘤细胞治疗运用到树突状细胞（DC）的数量需求是1千万个；树突状细胞（DC）体外无法培养，源心再生建议客户在健康状态情况下，每年定期进行树突状细胞（DC）储存。

＊参考资料：

【1】全球肿瘤医生网——树突状细胞疫苗

【2】国际肿瘤学杂志2012年10月第39卷第10期 JIntOncol,October2012,Vol-39,NO-10

对于强记忆，印记神经元群之间的突触连接非常强，只需激活其中少数神经元，就会引发整个印记神经元群体的放电，记忆很容易被提起。而对于弱记忆，或者遗忘的记忆，印记神经元群之间的突触连接则很弱，不容易被同时激活，记忆也就残缺不全，模糊不清，很难被再次唤醒。

因此，印记神经元之间突触连接强度就决定了记忆是否被遗忘。顺其自然的情况下，印记神经元之间的突触连接会变弱、消失。

例如，在成年小鼠的海马体齿状回里，新的神经元依然源源不断地在生成。这些新生成的神经元会整合到海马原本的神经网络里，竞争性地替换海马神经元上原来的突触连接。而被替换的突触连接里存储着的旧记忆，在这一过程中，也被遗忘掉了。

在广袤的大脑皮层，并没有源源不断的新生神经元来重构旧神经网络，那里只有成熟的神经元。但即便如此，生命体不间断的学习，以及新鲜经验的获取，也会不知疲倦地重构成熟神经元之间的突触连接，遗忘也会发生于其中。

而小胶质细胞在突触连接的重构中起着重要的作用。

小胶质细胞（microglia）

胶质细胞是大脑中的重要细胞类型，和神经元的比例大约为1:1。胶质细胞虽然不会发放动作电位，但却承担着极其关键的任务。例如，给神经元提供氧气和营养、使神经元之间绝缘、清理死亡神经元，消灭病原体等等。

小胶质细胞是一种重要的胶质细胞类型，占大脑细胞总数的20%~30%。

它最重要的作用是免疫防御。通常，病菌和异物被阻挡在血脑屏障之外，很少能进入脑组织。个别情况下，少数病菌或异物会进入大脑，这时小胶质细胞会快速响应，识别、吞噬病原菌，并降低脑组织的炎症反应。

除此之外，小胶质细胞在修剪突触连接中也起着重要作用。

例如，在大脑发育时，神经元之间的连接是海量的，极度冗余。出生后，大量的无用突触连接要被修剪掉，只留下那些频繁使用的。小胶质细胞在这一突触消除过程中起着重要作用。同样，在成熟的大脑中，之前的研究也表明，小胶质细胞在突触强度的动态调整中起着关键作用。

2020年2月7日，《Science》上的一篇研究表明，小胶质细胞参与遗忘过程中突触连接的删除。

杀死小胶质细胞，可延缓遗忘进程

科学家用恐惧记忆来研究小胶质细胞在遗忘中的作用。

每天，小鼠都会被放到一个特殊的笼子里，在那里，小鼠的脚会被电击。三个星期后，小鼠会对笼子产生深深的恐惧。每当进入笼子，小鼠都会吓得动弹不得（freezing）。这时，情景依赖的恐惧记忆已经在小鼠的海马里形成。

之后的时间，小鼠不再进入电笼。随着时间的推移，小鼠对电笼的恐惧记忆会被慢慢遗忘。第五天的时候，如果小鼠进入笼子，有70%左右的时间处于Freeze。而第35天的时候，小鼠只有20%的时间在freeze。

下一步，科学家要除掉小胶质细胞以研究其功能。为了杀死小胶质细胞，科学家构建了一种名为CD11b-DTR的转基因老鼠。这种小鼠的小胶质细胞表达人源的白喉毒素（diphtheria toxin）受体。

白喉毒素是白喉杆菌分泌的毒素蛋白，是小儿白喉的罪魁祸首。

白喉毒素能跟人体细胞膜上相应的受体紧密结合，受体名为HB-EGF（Heparin-Binding Epidermal Growth Factor-like Growth Factor，结合肝素的表皮生长因子样的生长因子）。

HB-EGF是人体内源性的膜蛋白，在伤口愈合以及心脏发育中发挥作用。同时，HB-EGF也可以结合白喉毒素。白喉毒素与之结合之后，才能通过胞吞的方式进入细胞内，进而抑制细胞蛋白合成，最终杀死细胞。

白喉毒素发挥作用依赖于细胞膜上受体HB-EGF的亲和力，由于不同物种的HB-EGF结构有差异，跟白喉毒素的亲和力也因此有差异。故，白喉毒素的毒性是有物种差异的。

小鼠细胞膜上的受体（HB-EGF）对白喉毒素没什么亲和力，所以，白喉毒素对小鼠来说没什么毒性。

但如果通过转基因技术将人类的白喉毒素受体表达到小鼠小胶质细胞里，那么，当小胶质细胞暴露于白喉毒素时，就会被杀死。

在小鼠恐惧记忆形成后的每一天，科学家都将白喉毒素注射到CD11b-DTR转基因老鼠体内，以杀死小胶质细胞。

结果发现，缺乏小胶质细胞的小鼠，在35天后，小鼠在电笼里freeze的时间显著高于正常小鼠。也就是说，杀死小胶质细胞，小鼠关于恐惧的记忆更清晰，遗忘被一定程度地阻止了。反过来说，小胶质细胞能够促进遗忘。

总结

在行为上，小胶质细胞的缺失使小鼠的恐惧记忆历久弥新。

那么，在神经网络水平，小胶质细胞的缺失，是否也能使印记神经元之间突触连接程度经得住时间的考验呢？反过来说，小胶质细胞是否能使恐惧印记神经元之间的连接变弱呢？答案是肯定的。

再有，小胶质细胞作为脑内的免疫细胞，它们是怎么让印记神经元之间的突触连接变弱的呢？我们下篇文章继续探索。

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（生物流系头条号签约作者）

用户评论

其实，关于免疫学的研究

早在一百多年前就开始了

1901年，首届诺贝尔生理学或医学奖授予了免疫学家Emilvon Behring，迄今约有30位免疫学家获此殊荣。

110年后，三位免疫学家又获得了诺贝尔医学或生理学奖，以表彰他们在树突状细胞和固有免疫分子方面的重要研究发现。

2011年，美国科学家布鲁斯•博伊特勒、法国科学家朱尔斯•霍夫曼和加拿大科学家拉尔夫•斯坦曼就因为在免疫系统激活的关键原理的研究而获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖，其发现的重要意义在于：

免疫系统是人体和动物健康“防线”，用以抵御细菌和其他微生物。他们发现了免疫系统激活的关键原理，从而彻底革新了我们对免疫系统的认识，为驱使人体自身细胞和免疫进程来阻止传染病、自体免疫紊乱、过敏、癌症和器官移植排异提供了可能性，例如癌症治疗疫苗的开发。

在追求健康的道路上，为什么一定要存储免疫细胞？

因为免疫系统衰退是造成许多疾病发生的主因。

每个人都有属于自己独特的免疫细胞，它们是健康的守护者，肩负清除体内病原体、被感染、老化、变异细胞或癌细胞的重任。免疫细胞疗法的原理，就是运用自身免疫细胞来对抗疾病，以先进的体外培养技术，增强自身免疫细胞对抗特定病原的能力，因为是利用自己的免疫细胞，不会产生排斥反应，是十分安全、无毒副作用的。

上述诺贝尔医学奖得主加拿大的免疫学家斯坦曼就是最好的证明。他以自行研发的免疫细胞疗法治疗罹患的胰腺癌，有效延长了自身的寿命，更亲身验证到免疫细胞疗法的成效。

但随着年龄的增长，免疫细胞却逐渐退化，长年研究免疫学的日本东京理科大学安部良教授表示：「让免疫力下降的最大原因，就是年龄的增加」。

这也是癌症、传染病及慢性疾病大多伴随着老化而来的原因，因为一旦人体的免疫力在20岁到达到巅峰后，免疫系统便随着年龄老化而逐渐下降，当40岁时，免疫力只有巅峰时的1/2;等到了70岁，更是只剩下巅峰期的1/10。在无法顺利取得健康免疫细胞的情况下，治疗效果势必大打折扣。

药理学教授潘怀宗博士认为，免疫治疗成功的关键之一是要能拿到许多功能良好的T细胞，更是强烈建议提早储存健康的免疫细胞。许多患者就是因为无法取得健康的免疫细胞，而导致治疗成效受限，所以提早储存健康的免疫细胞十分重要。

之前看到这样一位病人，乳腺癌转骨，经过放化疗之后，希望做免疫细胞治疗，医生说你现在的血液指标不适合进行采血和培养，需要调养，等到指标达到再进行治疗，可是这个病人却没能等到那一天。现在想想，如果她在放化疗之前就先进行免疫细胞储存，或者更早，在自己年轻的时间储存健康的免疫细胞，就有可能挽救自己的生命。

免疫细胞为生命健康带来无限可能

01.治愈卡特总统晚期黑色素瘤的神秘免疫疗法

美国前总统吉米·卡特曾公开宣布黑色素肿瘤细胞已扩散到肝脏和大脑，他表现得颇为放松，甚至偶尔还会开玩笑。这位90多岁的老人得到了痊愈，他经过6个月最尖端的免疫细胞治疗，体内癌细胞已经无法检测到，于是卡特宣布了这个好消息。

事实也证明，卡特接受免疫疗法后身体很正常，几乎没有副作用。

02.抗衰保健:“创派鼻祖”的亲身实践

“细胞免疫治疗之父”关根晖彬教授曾经利用自己-196℃保存了多年的免疫细胞进行自体回输，回输后体内DHEA-S含量得到明显提高（DHEA-S下降是衰老的根本原因），抗衰疗效十分显著，这是世界上最早证实免疫细胞可以长期保存并且用于抗衰保健的临床案例。

78岁的关根晖彬教授身体依然康健，且仍然活跃在细胞免疫治疗的研究领域，思维敏捷，一点也不输给年轻后辈。

03.CAR-T胜利的见证：美国5岁癌症患者痊愈

美国小女孩艾米丽（Emily Whitehead）5岁就被诊断出急性淋巴细胞白血病，经过化疗后毫无起效，在等待骨髓移植期间病情恶化，医生为艾米丽进行了CAR-T细胞治疗。

自艾米丽7岁生日当天醒来，现在8年仍然身体健康，癌症无复发迹象，可以上学、学习钢琴、像其他孩子一样正常体验生命的美好。

在一生的所有花费中，

你为自己的健康投资了多少?

统计数据显示，肝癌患者平均住院144天，住院支出费用平均约76.2万元；胃癌患者平均住院天数137天，花费更高达98.8万元。

止吐针、营养针、长期治疗与看护医疗费用、医师指定用药、病房费差额、标靶用药等等，面对这天文数字般的医疗花费，该如何承受？

况且这场体力与金钱的长期消耗战，并不是万无一失，对癌症患者来说，每一次现有疗法的尝试，也只是另一场生死交关的背水一战。

与患病后，动辄几十万甚至上百万的医疗开支相比，提前进行免疫细胞储存，在健康这件事儿上，预防永远大于治疗。

现如今，免疫细胞治疗领域在国际上已经取得了非常瞩目的成绩，而且随着科技的发展，10年、20年后免疫细胞治疗能给我们带来的惊喜更是无法预测的。

不可否认，未来免疫学的研究将会成为新的趋势，因为地球上的物种都是因为自身免疫力的存在而不断的繁衍生息和进化，最自然的，才是最合理的，让你自身的免疫系统去发挥本该发挥的作用，来帮助你消除疾病，恢复健康，这才是大自然的智慧之道。

借用《侏罗纪公园》里的一句台词：生命总会找到自己的出路。

而你健康的出路，就是你自己身体里面最好的医生——免疫系统！